Команда з Університету Мічигану повідомила про перспективну стратегію подвійної терапії проти агресивної форми раку простати, яка виникає після того, як стандартні гормональні методи перестають діяти. За даними Scienmag, поєднання двох класів епігенетичних препаратів — інгібіторів BET-бромодоменів та інгібіторів ДНК-метилтрансфераз (DNMT) — у лабораторних моделях і в мишей ефективніше пригнічувало ріст пухлин, ніж кожен засіб окремо, і частково «відкочувало» молекулярні зміни, пов’язані з резистентністю до лікування.
Результати, опубліковані в журналі JCI Insight, пропонують можливий терапевтичний напрям для пацієнтів, у яких пухлина зазнала різкої зміни клітинної ідентичності.
Чому частина пухлин стає невразливою до гормональної терапії
Рак простати — один із найпоширеніших видів раку в чоловіків, протягом життя його діагностують приблизно в одного з восьми. Багатьох пацієнтів вдається успішно лікувати, але після поширення за межі простати хвороба значно важче піддається контролю. У США це друга за частотою причина смерті чоловіків від онкологічних захворювань.
Більшість пухлин на ранніх стадіях зберігають схожість із нормальними залозистими клітинами простати та залежать від андрогенів — чоловічих статевих гормонів, зокрема тестостерону. Тому андрогеновий рецептор є ключовою мішенню терапії, а препарати, що блокують утворення андрогенів або їхній сигнал через рецептор, лежать в основі лікування метастатичного раку простати.
Спочатку відповідь на такі ліки може бути вираженою, але майже в усіх пацієнтів з поширеною хворобою з часом розвивається стійкість. Частина пухлин продовжує рости, знаходячи обхідні шляхи активації андрогенового рецептора. Інші обирають радикальнішу стратегію — змінюють власну ідентичність.
Замість того щоб залишатися схожими на залозисті клітини простати, ці пухлини набувають рис стовбуроподібних, нейроендокринних чи інших клітинних станів. Такий процес називають трансдиференціацією: він супроводжується масштабною перебудовою активності генів і поведінки клітин. У результаті пухлини стають менш залежними від андрогенового сигналінгу й значно важче виявляються та лікуються звичайними методами терапії раку простати.
Роль генів TP53 і RB1 та епігенетичне «перепрограмування»
Мічиганська команда зосередилася на пухлинах, у яких втрачено два ключові гени-супресори пухлин — TP53 і RB1. Раніші роботи пов’язували їхню втрату з трансдиференціацією при раку простати, але механізм цього зв’язку залишався не до кінця зрозумілим.
Порівнюючи клітинні лінії раку простати з різним генетичним фоном, дослідники побачили, що перехід до нового стану включає дві узгоджені події. По-перше, клітини вимикають гени, пов’язані з нормальною залозистою функцією простати. По-друге, активують регуляторні програми, характерні для стовбуроподібних та альтернативних розвиткових станів.
Отже, трансдиференціація — це не один «перемикач», а скоординоване перепідключення регуляторної системи ракової клітини. Це пояснило, чому попередня терапевтична спроба дала обмежений ефект.
Раніше дослідники показали, що інгібітори BET-бромодоменів можуть заважати активації програм альтернативної ідентичності. Білки BET розпізнають ацетильовані гістони — білки, навколо яких обгорнута ДНК, — і таким чином допомагають контролювати експресію генів. Порушуючи ці взаємодії, BET-інгібітори знижують транскрипцію окремих онкогенних програм.
У новому дослідженні ці препарати сповільнювали ріст трансдиференційованих клітин раку простати, але не завжди призводили до їхньої загибелі. Клітини, що вижили, зберігали достатню гнучкість, щоб підтримувати змінений стан і з часом знову прогресувати. Це вказало, що одного блокування нових програм недостатньо.
Комбінація BET- та DNMT-інгібіторів
Щоб посилити ефект, дослідники додали до схеми інгібітори ДНК-метилтрансфераз. Ці ферменти розміщують на ДНК метильні групи, часто знижуючи активність сусідніх генів. При раку аномальна метиляція може «заглушувати» гени, які підтримують нормальну клітинну ідентичність або стримують ріст пухлини.
Інгібітори DNMT здатні знімати або послаблювати частину цих міток у процесі поділу клітин, дозволяючи раніше пригніченим генам знову активуватися. Такі препарати вже схвалені Управлінням з контролю за продуктами і ліками США для лікування деяких видів раку крові, але їхній потенціал при трансдиференційованих солідних пухлинах ще вивчається.
У цій роботі вчені припустили, що блокування DNMT може допомогти відновити «залозисті» генні програми, тоді як BET-інгібітори пригнічуватимуть альтернативні програми, які підтримують трансформовану ідентичність.
У клітинних лініях раку простати комбіноване лікування дало сильніший ефект, ніж кожен препарат окремо. За словами авторів, подвійна терапія зменшувала ріст ракових клітин і повертала значну частину змін експресії генів, пов’язаних із трансдиференціацією.
Подібні результати отримали й у мишей з імплантованими пухлинами: комбінація сповільнювала ріст новоутворень ефективніше за монотерапію. Важливо, що виражену протипухлинну активність спостерігали при дозах, нижчих за рекомендовані для кожного препарату окремо, і схема добре переносилася тваринами.
Ці дані свідчать, що препарати можуть діяти через взаємодоповнювальні механізми: один обмежує транскрипційний апарат, який підтримує аномальний клітинний стан, а інший допомагає «розбудити» гени, втрачені під час переходу.
Обмеження дослідження та можливі наступні кроки
Попри обнадійливі результати, робота поки що залишається доклінічною. Вона не доводить, що така комбінація є безпечною чи ефективною для людей з поширеним раком простати. Епігенетичні препарати впливають на активність генів у багатьох тканинах, тому можливі побічні ефекти, які не видно в лабораторних моделях або короткочасних експериментах на тваринах.
Зараз дослідники намагаються з’ясувати, які саме гени відповідають за терапевтичну відповідь, і чи можна за допомогою молекулярних біомаркерів визначити пацієнтів, що найбільше виграють від такого підходу. Потенційні маркери можуть включати втрату TP53 і RB1, специфічні «підписи» метиляції ДНК або профілі експресії генів, що вказують на перехід пухлини до стовбуроподібного чи незалозистого стану.
Ще одна мета — втрутитися до того, як трансдиференціація повністю закріпиться. Коли клітини раку простати вже повністю перейшли в альтернативний стан, вони можуть стати більш адаптивними та стійкими до терапій, розроблених для звичайних залозистих пухлин. Виявлення ранніх ознак переходу могло б дозволити застосовувати комбіноване лікування до того, як рак буде глибоко «перепрограмований».
На думку авторів, описана стратегія може бути актуальною не лише для раку простати. Подібні форми пластичності лінії та трансдиференціації вивчають при раку легені й підшлункової залози, де пухлинні клітини також уникають лікування, змінюючи свою біологічну ідентичність. Якщо подальші дослідження підтвердять запропонований механізм, одночасне націлення на епігенетичні програми виживання може стати ширшим підходом до лікування пухлин, які еволюціонують, «переписуючи» власний клітинний план.
#Подвійна #епігенетична #терапія #гальмує #агресивний #рак #простати
Source link
