Щойно яйцеклітина зустрілася зі сперматозоїдом і ДНК біологічних батьків поєдналася, сформувалася перша клітина вашого тіла. Вона почала ділитися та копіювати новостворений геном. Однак майже одразу в цьому процесі почали з’являтися генетичні «збої».
«Цей процес накопичення помилок у вашому геномі триває протягом усього життя», — пояснює Філ Х. Джонс, біолог-онколог з Інституту Велкома Сенгера (Хінкстон, Англія).
Сучасні методи секвенування ДНК дають змогу виявити кожну таку «бубу» або мутацію, тож стає зрозуміло, наскільки сильно наше тіло «нашпиговане» помилками. Зрештою, людина — це ціла мозаїка клітин, де більшість подібні між собою, але водночас мають точкові відмінності.
Мільйони поділів — тисячі помилок
Одна дрібна мутація може змінювати лише одну «літеру» ДНК або ж можуть зникати цілі частини хромосом. За словами Майкла Лодато з Університету Массачусетса, до середнього віку в кожній клітині накопичується приблизно тисяча помилок.
При цьому система копіювання ДНК є напрочуд точною, а в клітин існують дієві механізми відновлення. Проте з огляду на те, що в дорослому організмі близько 30 трильйонів клітин і майже чотири мільйони з них діляться щосекунди, навіть рідкісні збої акумулюються з часом. Цікаво, що в клітинах, які дають початок яйцеклітинам і сперматозоїдам, мутацій менше — організм значно прискіпливіше контролює ДНК, яка передається наступним поколінням.
«Маленьке диво в тому, що ми все одно продовжуємо функціонувати досить добре», — додає Джонс.
Попри те, що клоновані клітини з помилками можуть розростатися, це не обов’язково призводить до хвороби. Деякі мутації, які створюють розширення клонів, вважаються «небезпечними» (вони можуть підштовхувати організм до онкології). Проте бувають і нейтральні або навіть «корисні» зміни, що підтримують тканини в робочому стані.
Перші підозри: рак і старіння
Ще з 1950-х років, відколи з’явилося уявлення про структуру ДНК, існувала підозра, що поступове накопичення мутацій у дорослих тканинах (так званих соматичних) впливає на хвороби та старіння. У 1970-х науковці визначили, що поодинокі мутації, які стимулюють ріст, можуть запустити механізм раку.
Утім, без новітніх технологій підтвердити цю гіпотезу було складно: стандартне секвенування аналізувало великі зразки клітин, тому поодинокі мутації залишалися «поза кадром». І лише починаючи з 2008-го, розробили методи, котрі дають змогу виявити навіть ті помилки, що трапляються в одній-єдиній клітині.
Як мутації стають клонованими
Одним із проривних досліджень стала робота групи вчених, яку очолював Сіддхарта Джайсвал зі Стенфордського університету. Команда досліджувала кров понад 17 тисяч осіб і помітила, що з віком у ній зростає частка клітин із «пухлинними» мутаціями. Ба більше, вони часто виявлялися клонованими, тобто походили від однієї стовбурової клітини крові, що набула «вигідних» (для свого зростання) генетичних змін.
Виявилося, що такі ефективно діляться клони пов’язані з підвищеним ризиком раку крові, а також із серцево-судинними недугами й інсультами. Але зовсім неочікуваним стало спостереження, що вони знижують ризик розвитку хвороби Альцгеймера. За однією з гіпотез, певні види клонованих клітин можуть ефективніше очищати тканину мозку від токсичних білків.
Подібні дослідження згодом провели й в Інституті Велкома Сенгера: вони вивчали шкіру повік, стравохід, сечовий міхур та товсту кишку. Їхні результати сколихнули наукову спільноту: навіть у людей, які не хворіли на рак, у шкірі повік та інших тканинах містилися тисячі клонованих клітин із мутованими генами.
«Усюди, де ми шукали, ми їх знаходили», — наголошує Джонс.
І все ж, наше тіло не перетворюється суцільно на пухлину. Воно використовує різноманітні захисні механізми. Наприклад, у стравоході людини може вимикатися важливий для раку ген NOTCH1, стримуючи ракові клітини. Іноді «дефектні», здавалося б, зміни можуть навіть захищати організм від розвитку пухлин.
Мозок: особливий випадок?
Довгий час вважали, що оскільки нейрони майже не діляться, то й накопичення мутацій у мозку — мінімальне. Утім, низка прикладів зруйнувала це уявлення. Ще 2004 року описали пацієнта з хворобою Альцгеймера, у якого була нова, неуспадкована мутація, виявлена лише в частині клітин мозку.
Уже в 2012-му група Крістофера Уолша з Бостонської дитячої лікарні досліджувала тканину мозку людей із судомами через надмірне зростання нервових клітин. Три зразки мали мутації в гені, що контролює розмір мозку, тоді як у крові пацієнтів таких змін не було. Тобто мутація виникла лише в окремих нейронах.
Кілька років потому інші науковці (серед них — Майк МакКоннелл, Крістофер Уолш, Майкл Лодато) почали «картувати» мутації в мозку померлих людей і виявили, що окремі нейрони можуть мати сотні, а то й тисячі точкових змін у ДНК.
«Мозок — це надзвичайна мозаїка», — підтверджує Лодато.
Національний інститут психічного здоров’я (США) виділив кошти на масштабний проєкт для дослідження тканин мозку понад тисячі осіб — і тих, хто був нейротиповим, і пацієнтів з аутизмом чи синдромом Туретта. З’ясувалося, що мозаїцизм дійсно може бути пов’язаний із психічними й неврологічними розладами, зокрема й епілепсією та шизофренією.
Нині команда Лодато вивчає, яким чином випадкові мутації можуть бути причетні до бічного аміотрофічного склерозу (БАС), відомого також як хвороба Лу Геріга. Якщо вдасться підтвердити, що в частини пацієнтів є мозаїчні мутації в головному та спинному мозку, постає питання про зміну діагностичних практик (адже генетичні тести зазвичай роблять на основі зразка крові, а мутації в ній можуть бути відсутні).
Соматичні мутації та старіння
Мутації в крові, шкірі чи мозку здебільшого не потребують негайного лікування чи додаткових обстежень — принаймні, з погляду сьогоднішніх стандартів. Проте їхній зв’язок із процесами старіння привертає все більше уваги науковців.
У 2022 році команда Ініго Мартінкорени з Інституту Велкома Сенгера перевірила, чи може темп накопичення мутацій пояснити тривалість життя у різних видів. Для цього взяли зразки крипт товстої кишки (невеликі заглиблення, населені окремою групою клітин) у мишей, котів, собак, корів, голих землекопів тощо.
З’ясувалося, що довгоживучі тварини «повільніше» накопичують мутації, ніж ті, які живуть мало. Автори роблять обережний висновок, що тут може діяти комплексний механізм: чим довше вид живе, тим краще він «ремонтує» власну ДНК, аби відтермінувати старіння.
«Це не доводить напряму, що мутації викликають старіння, однак узгоджується з думкою, що вони можуть робити свій внесок у цей процес», — зауважує Мартінкорена.
Хоч ідея «генетичного еліксиру молодості» звучить привабливо, навряд чи існує просте рішення, як повністю уникнути накопичення помилок у ДНК. Проте перші кроки до розуміння того, як мутації впливають на здоров’я й тривалість життя, вже зроблені. І дослідники прогнозують, що в наступні роки нас чекає ще більше відкриттів і, можливо, нові підходи до профілактики й терапії складних захворювань.
«Ми досліджуємо це лише кілька років, і ситуація схожа на відкриття нового континенту», — підсумовує Джонс. «Ми ще й близько не осягнули, що все це означає».
Підсумок
- Наше тіло — мозаїка клітин із різними мутаціями. Зміни в ДНК починаються практично з моменту формування першої клітини й тривають упродовж усього життя.
- Деякі клоновані мутації можуть бути передумовою раку, тоді як інші бувають цілком нейтральними або навіть корисними.
- Мозок — не виняток: хоч більшість нейронів не діляться, і в них також виникають мутації, які можуть впливати на неврологічні розлади.
- Соматичні мутації та старіння. Низка досліджень вказує на ймовірний зв’язок між накопиченням помилок у ДНК і процесами старіння. Водночас організм має стратегії, щоб до певної межі уповільнювати згубні наслідки цих помилок.
Нове століття молекулярних досліджень уже докорінно змінило наші погляди на тіло людини. Накопичення мутацій — природний процес, який може відкрити ще чимало таємниць, зокрема й питання, як ефективніше запобігати віковим хворобам. Усе вказує, що найцікавіше — попереду.
#Вчені #повязують #клітинні #мутації #зі #старінням #захворюваннями
Source link
